基因突变会导致脊柱发育异常
本报讯 （通讯员吴南 陈恔 干玎竹 特约记者段文利）一项新研究首次发现调控骨骼发育的核心基因SOX9中的TAM结构域变异会导致脊柱发育异常，解析了骨骼发育不良和脊柱侧凸的新机制，为骨骼发育不良等疾病的早期预警和早期诊疗提供了重要依据。
该研究由北京协和医院骨科主任仉建国教授、副主任吴南教授团队，山东大学齐鲁医院团队，以及美国德克萨斯大学、南加利福尼亚大学团队合作完成，相关研究文章近日发表在《美国科学院学报》上。
全球约3%的青少年被脊柱侧凸困扰。有研究显示，超过60%的人会发生退变性脊柱侧凸。传统治疗手段大多依赖支具矫正或手术，但因病因不明常常导致治标不治本。如果把人体骨骼比作高楼大厦，SOX9基因就是负责绘制设计图纸的总工程师，指导胎儿时期椎骨、肋骨的形态构建，以及成年后骨骼结构的维护。SOX9基因包含3个重要功能域，其中DIM和HMG两个功能域的突变常导致严重骨骼发育不良。但科学家却发现，多数严重骨骼畸形的患者没有明显的基因异常，仿佛“设计图纸看似完整，建筑却悄然倾斜”。是否有某些细微的基因变异被忽视了？
对此，该研究团队分析了424名先天性脊柱侧凸患者的基因数据，鉴定出4种SOX9基因致病性相关变异。结合患者的临床表现分析发现，TAM结构域中的突变（p.Gly276Cys）可能与轻型的骨骼畸形有关。
为证实这一猜想，团队构建了同样变异的小鼠模型。结果显示，携带TAM结构域突变的小鼠在出生时骨骼正常，但成长的过程中逐渐出现尾巴弯曲、胸廓异常、脊柱侧凸，成年后43%自发形成脊柱侧弯，与人类“弯肢发育不良综合征”症状一致。
研究人员表示，这提示TAM结构域中的基因突变不仅导致广泛的骨骼发育不良，也可导致中轴骨的骨骼畸形，这也解释了部分患者幼年没有症状，青春期骨骼快速生长时才发病的情况。
团队进一步研究发现，TAM结构域如同SOX9的“保质期标签”。正常标签确保蛋白质稳定工作数小时，而变异标签让蛋白质“提前过期”。这导致软骨细胞无法正常分泌胶原蛋白、弹性纤维等“骨骼建材”，脊柱的稳定结构逐渐崩塌。研究还发现，TAM结构域变异会减少关键信号分子ADGRG6的表达，而该分子正是维持脊柱对齐的“隐形支架”。
传统认知认为SOX9变异必然导致严重的先天畸形，而该研究发现的TAM结构域突变则展现了“温和”但持久的破坏模式，提示TAM结构域突变在成人脊柱畸形发生发展中扮演着重要角色，为解析成人脊柱畸形的致病机理提供了新的思路。
