“沉默肿瘤”首张多组学全景图谱绘出
本报讯（特约记者 王懿辉 通讯员 吉顺荣 王广兆）近日，全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱绘出，研究人员还根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。研究论文已发表于国际肿瘤学期刊《癌细胞》。
该项研究由复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心开展，历时5年。
据研究人员介绍，神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这种细胞遍布人体各处，在消化系统最常见。在我国神经内分泌肿瘤患者中，发生在胰腺部位的最多。
胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约90%为无功能性的。无功能性胰腺神经内分泌瘤早期没有症状，因而也被称作“沉默的肿瘤”，约半数患者确诊时已发生转移，特别是肝转移，且不少患者在接受根治手术后复发。对这类肿瘤，临床上缺少有效预测预后的分子标志物，综合疗效有待提高。
更关键的是，胰腺神经内分泌瘤如同一部加密的“天书”，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界，进而导致无功能性胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据。
研究团队整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组4种组学数据，绘制了全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤蛋白基因组学全景分子图谱，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突变通过干扰染色质结构稳定性和激活mTOR通路驱动肿瘤恶性演进的机制。另外，CDK5、WASL等基因的拷贝数扩增被发现为无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。
研究团队还基于海量蛋白质组数据，利用前期研发的ReProMSig平台，筛选出GNAO1、INA、VCAN3个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型。该模型在包含345名患者的4组独立队列中均展现出优良的预测效能和区分效果：高危患者5年生存率仅为51.4%，而低危组则高达97.8%。更具临床意义的是，研究团队证实，分泌蛋白VCAN在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关，这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”跨越。
研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤划分为4种分子亚型，为临床治疗提供了“按图索骥”的精准路线。
其中，C1亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和EMT通路激活为特征，患者预后最差，急需探索免疫联合疗法；C2亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性；C3亚型由MYC异常激活和失控的细胞周期信号主导；C4亚型则在VHL突变驱动下形成独特的缺氧生态。
研究团队后续的药物研究证实了“四分型”的准确性。基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达/活性上调蛋白，团队利用患者来源类器官开展了药物筛选，并利用患者来源肿瘤异种移植模型进行验证，证实CDK5抑制剂可抑制4种分子亚型的肿瘤生长；钙离子通道阻滞剂（如心血管疾病经典药物盐酸胺碘酮）与CDK5抑制剂两药联用在C2亚型中表现出更好的抑瘤效果；目前临床运用的mTOR抑制剂可较好抑制C4亚型肿瘤。这些证据显示，基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。
虞先濬表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据。
