我国学者揭示结直肠癌治疗潜在新靶点
本报讯（特约记者 仰东萍 通讯员 曲瑞泽）北京大学第三医院肿瘤中心、普通外科付卫、张志鹏及内分泌科孙露露团队的一项研究揭示，肠道菌源核黄素通过抑制神经酰胺合成酶CERS3降低神经酰胺水平，从而延缓结直肠癌进展。该研究为基于肠道菌群代谢及菌源调控宿主代谢稳态的结直肠癌靶向治疗，提供了全新视角。相关研究文章近日刊发在国际期刊《细胞·代谢》上。
结直肠癌靶向治疗的发展长期受制于两大瓶颈：其一，目前主流的靶向治疗方案存在较高比例的不响应群体，40%～50%的转移结直肠癌患者对现有针对表皮生长因子受体（EGFR）等经典靶点的抑制剂出现原发性或获得性耐药；其二，单抗等主流的靶向药物存在较大副作用。针对代谢相关靶点的治疗获得了越来越多的临床前证据，但由于代谢系统调控的复杂性和个体异质性，缺乏可临床转化的干预手段。
针对以上问题，团队通过研究，主要有以下几个发现：
神经酰胺合成酶CERS3及其合成的C26神经酰胺，是促进结直肠癌进展的活性分子。进一步机制研究发现，C26神经酰胺是EGFR的配体，并可以激活EGFR及下游通路，从而起到促增殖作用。
菌源核黄素（维生素B2）可以通过抑制CERS3活性，延缓结直肠癌增殖。由于全谷物、动物内脏和绿叶菜是植物源性核黄素及菌源核黄素合成通路中GTP等核心分子关键原料的重要来源，这一研究发现为结直肠癌基于“食药同源”的预防和治疗方案提供了全新思路。
阿地溴胺是通过抑制CERS3治疗结直肠癌的潜在新选择。团队发现，作为已获批临床应用的慢性阻塞性肺疾病用药，阿地溴胺可以结合CERS3的活性口袋，并抑制其活性，从而通过靶向CERS3-C26神经酰胺-EGFR信号轴，起到抑癌效果。这一发现提供了老药新用的潜在选择。
