新发现：基因突变引发非代谢性脂肪肝
本报讯（特约记者 孙国根 通讯员 孙双双 范忭忭）上海市公共卫生临床中心肝病诊疗中心孙双双、金银鹏、李莉、傅青春临床团队发现一个由罕见遗传病查纳林-多夫曼综合征引发的非代谢性脂肪肝及肝硬化病例，这为脂肪性肝病的精准分型提供了证据和思路。近日，国际期刊《肝病学杂志》报道了这一病例。
目前，查纳林-多夫曼综合征尚无特效疗法，通过低脂并富含中链甘油三酯饮食、维生素E及熊去氧胆酸干预治疗，该病例的肝酶水平在12个月内显著改善，但肝硬化仍需长期管理。代谢相关性脂肪性肝病已成为全球慢性肝病的主要病因。2024年，欧洲肝病学会指南将脂肪性肝病重新分类为：代谢相关性脂肪性肝病、伴有中度酒精摄入的代谢相关性脂肪性肝病、酒精相关性肝病、特定病因（如单基因疾病）以及隐源性脂肪性肝病。在此背景下，非代谢因素所致脂肪性肝病的鉴别诊断日益受到关注。
该36岁女性患者表现为肝功能异常10年、脾肿大3年，有先天性鱼鳞病及近亲婚配家族史。通过检查其他指标，临床团队排除了常见原因的慢性肝病。为进一步明确病因，团队联合科研部门对该患者进行全外显子组基因测序，发现患者携带ABHD5基因纯合错义突变，符合常染色体隐性遗传模式。该基因突变导致重要的蛋白功能缺陷，导致伴鱼鳞病的查纳林-多夫曼综合征。通过对患者外周血涂片进行染色，显示粒细胞胞质内脂滴聚集，结合基因检测结果明确诊断为查纳林-多夫曼综合征。
查纳林-多夫曼综合征多发生于儿童期，临床表现为鱼鳞病、肝肿大、肝硬化、心脏病、脾肿大、肌病、白内障、角膜病变、听力丧失和精神发育迟缓等。该病例是成年患者，而且仅出现鱼鳞病、脂肪肝伴肝硬化，没有上述典型查纳林-多夫曼综合征的多系统受累，可能基因错义变异保留了部分ABHD5功能，导致迟发型、局限型临床表现，但长期累积会引发肝硬化。
团队指出，针对瘦型脂肪肝患者，需细化临床诊断，筛查特殊病因，尤其合并鱼鳞病患者需要筛查纳林-多夫曼综合征，而通过外周血涂片检测是筛查查纳林-多夫曼综合征最经济有效的手段，基因检测也可助力确诊。查纳林-多夫曼综合征治疗策略需区别于代谢相关性脂肪性肝病，早期饮食干预可延缓疾病进展。因此，早期发现和干预，可以明显延长患者生存期。
