肿瘤基因毒性药物耐药新机制被发现
本报讯 （特约记者 严丽 通讯员 崔佳佳）中南大学湘雅医院老年外科/国家老年疾病临床医学研究中心吴畏教授，湘雅医院临床药理研究所尹继业研究员，国家卫生健康委肿瘤蛋白质组学重点实验室陈永恒教授团队通过分析存在药物敏感性差异的癌症患者临床样本，首次发现基因毒性药物耐药患者肿瘤中冷休克结构域蛋白E1（CSDE1）的表达显著升高，且CSDE1的高表达能够激活DNA损伤修复通路，在肿瘤细胞中促进耐药性；CSDE1抑制剂与基因毒性药物联用可能成为一种有前景的肿瘤联合疗法。近日，相关论文在线发表于国际期刊《药物耐药进展》。
在恶性肿瘤治疗领域，基因毒性药物仍是肺癌、结直肠癌等实体瘤的核心治疗选择。然而相当一部分癌症患者最终会产生耐药性，这与DNA损伤修复通路的代偿性激活密切相关。这类药物通过破坏肿瘤细胞DNA发挥作用，但核苷酸切除修复、同源重组修复及非同源末端连接等修复机制会快速启动，形成基因组“急救系统”促进癌细胞存活。因此，揭示DNA损伤修复通路的调控机制具有重要临床意义。
该研究基于癌症患者临床样本发现一种RNA结合蛋白CSDE1与基因毒性药物敏感性显著相关，为提升基因毒性药物敏感性提供了新靶点。该研究还鉴定出CSDE1发挥作用的结构基础，即CSDE1-蛋白（eIF3a）-RNA（RPA2）三元复合物，并解析了其结构特征。
