新技术通过“组合拳”解码糖链结构
本报讯（通讯员 王璐 特约记者 段文利）北京协和医院临床药理研究中心主任韩晓红、主任助理郑昕团队，联合儿科副主任马明圣团队和中国矿业大学（北京）科研团队，开发了寡糖糖苷键测序新平台—“DEED-GL-Seq”。这一技术成功解决了糖链结构解析的核心难题，并在罕见病庞贝病（GSD-Ⅱ）的精准诊断研究中取得显著成果。相关研究成果于近日发表在国际糖化学与糖组学权威期刊《碳水化合物聚合物》上。
糖不仅是能量的来源，更是细胞功能的重要调控因子。人体内复杂的糖链分子（寡糖）就像一串串微小的密码，承载着重要的生命信息，与健康息息相关。但是解读这些“糖密码”却极其困难，因为与蛋白、核酸等生物聚合物相比，糖的结构更加多变复杂，不同的寡糖异构体可能反映不同的生物功能。对于糖类物质的传统分析方法效率低且成本高昂，导致对寡糖生物学功能的理解非常有限。
在该研究中，研究团队巧妙利用衍生化修饰和高能电子碎裂技术打出一套“组合拳”，构建出一个适用于复杂寡糖糖苷键结构解析的新平台—“DEED-GL-Seq”，实现了对复杂糖链结构的精准解码，推动破解糖结构难题走出关键一步。
研究团队首先通过肼基衍生化试剂的衍生化给糖链的关键连接点（糖苷键）贴上了“高亮标签”，显著放大了不同类型连接之间的细微差别，之后再利用高能电子碎裂技术将糖链“打碎”。产生的碎片由于事先已被“高亮”标记，会带有明确的“身份信息”，能够清晰反映出糖链原本的连接方式和顺序。
研究团队将这一新平台应用于庞贝病患者的尿液寡糖组学分析，精准锁定了庞贝病的新“指纹”。
庞贝病是一种罕见的遗传性糖原累积病。患者体内缺乏一种分解糖原的酶，导致糖原在肌肉等组织中异常堆积，引发严重症状。团队利用DEED-GL-Seq精准解析了文献中已报道的庞贝病相关寡糖标志物结构，首次发现并精确鉴定了4个全新的潜在庞贝病糖链标志物（HEX-1, HEX- 2,HEPTA- 1,HEPTA- 2）。其中，HEX-2的六糖分子表现尤为突出，团队据此推测其来源于庞贝病特有的异常代谢途径。HEX-2与其他已知标志物的关联性很低，却对庞贝病表现出极强的特异性，未来有望成为精准诊断庞贝病的新标志物。
韩晓红介绍，该平台突破了糖链结构解析难、严重依赖昂贵标准品的瓶颈，有助于实现复杂糖链结构大规模测序分析的降本增效。该平台不仅能够为庞贝病的精准诊断提供新工具和新靶点，更有望为众多其他与糖代谢异常相关的疾病生物标志物发现和疾病精准诊疗提供有力的技术支持。
