小胶质细胞替换可治疗致命脑病
本报讯（特约记者 孙国根）复旦大学上海医学院彭勃、饶艳霞科研团队与上海市第六人民医院曹立临床团队携手开展的一项突破性研究表明：通过替换中枢神经系统中的致病性小胶质细胞，可阻断基因变异导致的罕见遗传性神经退行性疾病（ALSP）病程进展。相关研究论文近日刊登在国际学术期刊《科学》上。
彭勃介绍，ALSP是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，发病机制与CSF1R基因突变密切相关，我国ALSP患者从发病到离世的生存期仅为3～6.8年。若将大脑比作精密运转的城池，小胶质细胞便是负责市容清理和治安巡逻的核心保卫者，CSF1R基因恰似调控这些保卫者的中央指挥塔。正常情况下，CSF1R基因通过调控小胶质细胞的稳态与功能，维持大脑正常运作。当CSF1R基因发生突变后，指挥塔就无法有效派发任务指令，导致大量小胶质细胞罢工，部分细胞甚至从保卫者黑化为破坏者——破坏神经组织。此时，患者就会出现认知障碍、运动障碍、精神或行为异常等，渐渐丧失自理能力。由于缺乏有效药物和治疗手段，大多数ALSP患者只能目睹疾病吞噬自身机能直至失去生命。
是否可通过小胶质细胞“更新重建”，为ALSP患者点燃希望之光？该科研团队创新性地开发了3种替换路径：一是基于骨髓供体的小胶质细胞替换术，即先通过药物精准清除病变小胶质细胞，再植入健康骨髓细胞，这些细胞会穿越血脑屏障，分化为小胶质细胞，从而实现全脑替换；二是基于外周血供体的小胶质细胞替换术，即针对骨髓来源有限的问题，将更易获取、捐献来源更丰富的外周血细胞作为供体，诱导其分化为小胶质细胞；三是应用脑区精准替换术，即开发脑内外源正常的小胶质细胞，将其移植到特定脑区，实现局部脑区高效替换，减少对其他脑区微环境的干扰。小胶质细胞替换策略首次实现在全中枢神经系统范围或特定脑区高效替换小胶质细胞。
科研团队打造“真实版”疾病模型，配出细胞替换“金钥匙”。他们从全球ALSP患者的突变数据中锁定了CSF1R基因的两个热点突变，建立了一种新模型，用新模型验证了小胶质细胞替换术的疗效。通过基于骨髓供体的小胶质细胞替换术，将小鼠脑中超90%的问题细胞“一键替换”为健康细胞。新模型不仅证实了细胞替换的科学逻辑，还让ALSP的机制研究和药物开发驶入快车道，为后续临床转化奠定了基础。
彭勃、饶艳霞科研团队联合曹立临床团队，在8名确诊ALSP的患者中实施基于传统骨髓移植的小胶质细胞替换治疗，并进行了长达2年的随访观察。结果显示，患者脑部损伤竟神奇“刹车”了，其进展性损伤被阻断，部分患者甚至出现功能改善。曹立表示：“这标志着我们在临床上掌握了一种可以稳定控制ALSP进展的有效干预手段，有望攻克这类临床绝症。”
