肿瘤细胞可“劫持”感觉神经实现“逃逸”
本报讯（特约记者 齐璐璐 通讯员 张欣迪 冯蓁）我国学者的一项最新研究首次揭示，免疫压力下的肿瘤细胞通过“劫持”感觉神经，可远程抑制引流淋巴结（TDLN）中的系统性抗肿瘤免疫应答，从而实现免疫逃逸；阻断这种神经介导的肿瘤—TDLN通讯，不仅能显著增强免疫治疗疗效，也能显著抑制癌痛。该研究为理解神经调控肿瘤演进的作用提供了全新视角，并为开发兼具抑瘤与镇痛作用的治疗新策略提供了理论依据与实验支持。
该研究由中国科学院院士樊嘉，复旦大学附属中山医院季彤教授、周俭教授及孙云帆教授团队，联合上海交通大学张陈平教授完成。相关论文日前在国际期刊《细胞》在线发表。
肿瘤是一种系统性疾病，肿瘤细胞会通过细胞内部、细胞之间、不同组织乃至器官之间等多个层面的复杂机制，躲避人体免疫系统的攻击，这一过程被称为免疫逃逸。目前，科学界对肿瘤在微环境中如何实现免疫逃逸展开了大量研究，但其如何利用远隔组织或器官在更宏观的全身环境下完成免疫逃逸，亟待深入研究。
研究团队从两个头颈鳞状细胞癌的临床队列出发，发现肿瘤组织中感觉神经富集，且高感觉神经丰度与患者更强的术前疼痛相关。通过采用单细胞转录组、空间转录组、蛋白质组等技术，发现高感觉神经丰度促进患者肿瘤组织及外周血中的抑制性免疫景观。其中，尤为显著的是，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与感觉神经在肿瘤组织中空间毗邻。
进一步通过多种小鼠模型与患者肿瘤组织验证，结合小鼠行为学、神经元钙成像等技术，研究人员发现：肿瘤组织中受到TAM压力的肿瘤细胞，可以通过激活转录因子4（ATF4）介导的分泌型裂隙蛋白2分泌，激活支配肿瘤的感觉神经并产生疼痛。
基于感觉神经元假单极的特性，研究团队推测，在肿瘤组织中被激活的感觉神经可能间接影响了支配邻近组织的感觉神经。通过采用神经逆行示踪、感觉神经特异的化学遗传/光遗传调控小鼠、激光散斑成像等技术，研究人员进一步发现，激活支配肿瘤的感觉神经可以进一步激活支配引流淋巴结的感觉神经，被激活的支配引流淋巴结的感觉神经可通过分泌降钙素基因相关肽（CGRP），将引流淋巴结重塑为免疫抑制状态，从而通过减少cDC介导的CD8﹢T细胞激活，抑制引流淋巴结中CC类趋化因子配体5（CCL5）的产生。引流淋巴结中减少的CCL5，可促进原发肿瘤中TAM的M2样极化，从而使肿瘤细胞逃避免疫杀伤。
基于上述细胞分子层面的探索，研究团队发现，使用国内外均已上市的偏头痛治疗药物CGRP受体抑制剂阻断感觉神经介导的肿瘤—TDLN通讯，可以显著增强免疫治疗效果并抑制癌痛，从而实现抑瘤与镇痛的双重效果。
