抗结核免疫治疗有了潜在靶点
本报讯（特约记者 孙国根 通讯员 罗舸洋 袁涛）上海市公共卫生临床中心（复旦大学附属公共卫生临床中心）结核病中心晏博副研究员和高谦研究员团队开展的一项研究发现，新型巨噬细胞亚群在结核性肉芽肿中有重要的免疫调控功能，有助于控制结核杆菌的生长。该研究不仅为深入理解结核性肉芽肿的功能及形成机制提供了全新视角，也为开发抗结核免疫治疗策略提供了潜在靶点。近日，该研究成果发表在《美国国家科学院院刊》上。
高谦介绍，肉芽肿是结核病发生和发展过程中形成的一种典型病理结构，在疾病进程中发挥着关键作用。其形成过程中，免疫微环境发生了复杂而动态的变化，但目前对此了解甚少。巨噬细胞不仅是分枝杆菌（如结核杆菌）感染和复制的主要宿主细胞，更是肉芽肿的关键组成成分。但不同巨噬细胞亚群在肉芽肿形成与演化过程中的动态变化及在疾病进展中的功能分工，尚未被揭示，仍是结核病研究领域中亟待解决的重要问题。
为此，晏博、高谦团队利用成年斑马鱼结核病模型和单细胞测序技术，对肉芽肿在体内形成过程中巨噬细胞亚群的动态变化进行了深入观察。结果发现，在未感染情况下，斑马鱼的造血组织（肾脏）中主要存在2类巨噬细胞亚群：来源于单核细胞的巨噬细胞和组织常驻型巨噬细胞。在感染状态下，研究人员不仅观察到类上皮样细胞，还发现了一类此前从未发现的grna.2﹢巨噬细胞亚群。
为进一步验证该新型亚群的功能，研究人员选择性去除了grna.2﹢巨噬细胞，发现感染斑马鱼的存活时间显著缩短，细菌负荷升高，肉芽肿数量增多，尤其是坏死性肉芽肿明显增加。此外，grna.2﹢巨噬细胞的缺失还导致肉芽肿结构更为致密，T细胞浸润减少。
研究团队进一步通过RNA测序和流式细胞术分析发现，缺失grna.2﹢巨噬细胞会激活多种炎症相关信号通路，并导致巨噬细胞裂解性死亡增多，从而加剧组织病理损伤。在结核病患者的样本中，研究人员也鉴定出此类巨噬细胞，该亚群展现出类似的抗炎功能，提示该巨噬细胞亚群可能具有跨物种的保守性。
该研究证实，这种新型的grna.2﹢巨噬细胞亚群，能够通过抑制过度的炎症反应，减轻巨噬细胞的死亡和组织损伤，并维持正常的肉芽肿结构，促进T细胞有效浸润，最终有助于控制体内结核杆菌等生长。
