新策略开辟广谱抗甲流新路径
本报讯（特约记者 李哲 通讯员 丛敏）南开大学化学学院研究员刘书琳团队，开发了一种创新的多路复用蛋白降解靶向嵌合分子（PROTAC）抗病毒策略，能够同步降解病毒复制核心——病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）的多个关键组件，为实现强效、持久且广谱的流感治疗带来了全新解决方案。相关研究论文日前发表在《美国化学会志》上。
据了解，传统抗甲型流感病毒药物只能攻击病毒的某一个靶点。这导致病毒极易通过变异产生耐药性，限制了广谱疗效，使药物效果大打折扣。因此，亟需制定出一种全新的策略，从根本上瓦解病毒的进化优势。
该策略的核心在于，巧妙地利用了病毒核糖核酸中一段高度保守的“通用密码”——5'非翻译区，这段序列在不同流感病毒株中极为稳定，是病毒复制不可或缺的“开关”。基于此，研究团队设计了一种多功能PROTAC分子。该分子一端能精准结合病毒“通用密码”，另一端则负责招募细胞内固有的蛋白质“粉碎机”（蛋白酶体）。当PROTAC分子进入被感染的细胞后，能同时钩住病毒的vRNP复合体和细胞的“粉碎机”，从而为病毒的核心蛋白（包括核蛋白NP及聚合酶亚基PB1、PB2、PA）打上“销毁”标记。随后，细胞的蛋白酶体会高效地将这些病毒复制的关键零件彻底降解，从源头上摧毁病毒的复制能力。
抗病毒研究结果充分验证了该策略的优异性能。PROTAC分子能够以浓度依赖性的方式有效抑制病毒复制，且抑制作用能持续超过48小时。其持续性和效力均明显优于单靶点对照药物。更重要的是，该策略通过同步降解多种病毒蛋白，成功构建了高遗传耐药屏障。这意味着病毒若要逃逸，必须同时在多个关键靶标上发生有效的逃逸突变，这为病毒设置了一道在自然进化中难以逾越的障碍。
此外，该策略对多种流感病毒株均展现出广谱活性，突显了其作为广谱抗流感药物的潜力。
