“超级细菌”感染治疗药物研发有了新靶点
本报讯 （特约记者 杜巍巍 通讯员 宁亚飞）武汉大学人民医院（湖北省人民医院）肿瘤中心张平锋教授团队的一项最新研究，验证了DltB蛋白四聚体在转运和催化双功能中的关键作用，发现细菌细胞壁中脂磷壁酸D-丙氨酸化的转运和催化新机制，为研发治疗“超级细菌”感染的新型抗生素提供了重要理论基础。近日，相关研究论文在国际期刊《自然·通讯》上发表。
基因突变和抗生素滥用导致抗药性“超级细菌”的产生，这是一个全球性问题，对医疗系统构成了严峻挑战。传统抗生素通常作用于细菌细胞壁肽聚糖的合成、蛋白质合成、核酸合成等。随着耐药性的产生，迫切需要针对新的靶点研发新型抗生素。但这一领域的研究进展相对缓慢，主要受限于发现的新靶点很少。
张平锋介绍，常见的“超级细菌”包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和耐药性结核分枝杆菌等多种革兰氏阳性细菌。革兰氏阳性细菌的细胞壁主要由肽聚糖和磷壁酸构成。一类常用的β-内酰胺类抗生素主要通过抑制肽聚糖的合成来发挥抗菌效果，但目前尚未开发出针对磷壁酸的抗生素。DltB蛋白是MBOAT超家族中的细菌膜蛋白，在脂磷壁酸的D-丙氨酸化（D-ala）修饰中起关键作用。这个修饰可稳定细胞壁结构，对细菌适应环境、增强致病性和影响宿主免疫反应等有重要作用。然而DltB在该修饰过程中的分子机制一直未被完全揭示。
张平锋团队利用冷冻电镜单颗粒分析方法，首次揭示了DltB在细胞膜上形成有功能的四聚体，并解释了DltC如何从细胞内将D-丙氨酰基递送至靠近DltB的活性中心，DltB四聚体通过构象变化打开通道，从而把D-丙氨酰基转运至细胞外表面，并转移至结合在DltB底物结合位点的脂磷壁酸上。该研究通过突变体实验，验证了DltB四聚体在转运和催化双功能中的关键作用。
此外，研究还发现抑制剂AMSA（紫色球状模型）通过与DltB单体细胞外表面上的芳香族氨基酸簇结合，展现了高亲和力的结合方式；由于结合位点在细胞外表面，利于开发新型抗生素。值得一提的是，由于脂磷壁酸的D-丙氨酸化修饰决定了很许病原菌的致病性，抑制该修饰降低致病性而不影响细菌的生存，因此靶向该通路可能有助于避免产生新的耐药性。
